I sintomi iniziali sono talmente impercettibili che spesso sono ignorati e variano da persona a persona; comune a tutti è la progressiva perdita di forza che può interessare tutti i movimenti volontari. Nella maggior parte dei casi l'indebolimento riguarda prima i muscoli delle mani o dei piedi o delle braccia e/o delle gambe che porta generalmente a far cadere oggetti, ad inciampare frequentemente o a compromettere semplici attività del vivere quotidiano quali vestirsi, lavarsi od abbottonarsi vestiti.
Altre manifestazioni possono essere la difficoltà nel parlare, nel masticare, nel deglutire.
Oltre alla debolezza, si possono avvertire rigidità (spasticità) e contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni), anche dolorose (crampi muscolari).
Quando vengono coinvolti i muscoli respiratori, possono comparire affanno dopo sforzi lievi e difficoltà nel tossire.
Se prevalgono i disturbi della parola e la difficoltà di deglutizione, si parla di SLA bulbare (la regione bulbare del sistema nervoso è localizzata tra il cervello e il midollo spinale). Il termine SLA bulbare indica quindi che la malattia colpisce i motoneuroni localizzati nella regione bulbare del tronco cerebrale che controllano i muscoli della masticazione, della deglutizione e della parola.

Sono state identificate tre forme di SLA:

· Sporadica: la più comune forma di SLA, dal 90 al 95 % di tutti i casi
· Familiare: più di un caso in un unico ceppo familiare, conta un ridotto numero di casi, dal 5 al 10 %. Nel 1993, in alcune famiglie colpite da SLA familiare è stato accertato che la mutazione di un gene (SOD 1), può provocare la malattia.
· Guam: un' incidenza incredibilmente alta di casi, caratterizzata dalla associazione con sindrome demenziale e Parkinson, fu osservata negli anni '50 sull'Isola di Guam